57 vrhunskih znanstvenika i liječnika objavilo je šokantnu studiju o cjepivima protiv COVID-a i traže hitno zaustavljanje upotrebe svih cijepljenja

Skupina od 57 vodećih znanstvenika, liječnika i stručnjaka za politiku objavila je izvješće u kojem se traži preispitivanje sigurnosti i učinkovitosti trenutnih cjepiva protiv COVIDA-19, a sada se traži hitan prekid svih programa cjepiva. Pozivamo vas da pročitate i podijelite ovo oštro izvješće.

Postoje dvije izvjesnosti u pogledu globalne distribucije cjepiva protiv Covida-19. Prvi je da vlade i velika većina vodećih medija svim silama nastoje uvesti ove eksperimentalne lijekove u što veći broj ljudi. Druga je ta da su oni koji su spremni suočiti se s porugom koja dolazi s postavljanjem ozbiljnih pitanja o cjepivima kritični igrači u našim stalnim nastojanjima da širimo istinu.

Naprednu kopiju ovog rukopisa možete pročitati u pretisku ispod. Pripremilo ga je gotovo pet desetaka visoko cijenjenih liječnika, znanstvenika i stručnjaka za javnu politiku iz cijelog svijeta za hitno slanje svjetskim liderima, kao i svima koji su povezani s proizvodnjom i distribucijom različitih cjepiva protiv Covida-19 u opticaju danas.

Masovno cijepljenje protiv SARS-CoV-2: Hitna pitanja o sigurnosti cjepiva koja zahtijevaju odgovore od međunarodnih zdravstvenih agencija, regulatornih tijela, vlada i proizvođača cjepiva

Od početka izbijanja pandemije COVID-19, utrka za testiranje novih platformi osmišljenih za stjecanje imuniteta na SARS-CoV-2, bila je rasprostranjena i bez presedana, što je dovelo do hitne autorizacije različitih cjepiva. Unatoč napretku u ranoj terapiji više lijekova za pacijente s COVIDOM-19, trenutni mandat je procijepiti svjetsku populaciju što je brže moguće. Nedostatak temeljitog ispitivanja na životinjama prije kliničkih ispitivanja i odobrenje na temelju podataka o sigurnosti prikupljenih tijekom ispitivanja koja su trajala manje od 3,5 mjeseca postavljaju pitanja u vezi sa sigurnošću ovih cjepiva. Nedavno identificirana uloga SARS-CoV-2 glikoproteinskog šiljka u izazivanju endotelnih oštećenja karakterističnih za COVID-19, čak i u nedostatku infekcije, iznimno je važna s obzirom na to da većina odobrenih cjepiva inducira proizvodnju glikoproteina šiljka u primatelja. S obzirom na visoku stopu pojavljivanja štetnih učinaka i širok raspon vrsta štetnih učinaka koji su do sada prijavljeni, kao i na mogućnost pojačavanja bolesti uzrokovanih cjepivima, Th2-imunopatologiju, autoimunost i izbjegavanje imunološkog sustava, postoji potreba za boljim razumijevanjem koristi i rizika masovnog cijepljenja, osobito u skupinama koje su isključene iz kliničkih ispitivanja. Unatoč pozivima na oprez, zdravstvene organizacije i državna tijela rizik od cijepljenja protiv SARS-CoV-2 smanjili su ili zanemarili. Apeliramo na potrebu za pluralističkim dijalogom u kontekstu zdravstvenih politika, naglašavajući kritična pitanja koja zahtijevaju hitne odgovore ako želimo izbjeći globalnu eroziju povjerenja javnosti u znanost i javno zdravstvo.

Uvod

Od kada je COVID-19 proglašen pandemijom u ožujku 2020., u svijetu je prijavljeno preko 150 milijuna slučajeva i 3 milijuna smrtnih slučajeva. Unatoč napretku u ranoj ambulantnoj terapiji s više lijekova za visokorizične pacijente, što je rezultiralo smanjenjem hospitalizacije i smrti od COVIDA-19 za 85 %, trenutna paradigma kontrole je masovno cijepljenje. Premda prepoznajemo napore koji su uključeni u razvoj, proizvodnju i hitnu autorizaciju cjepiva protiv SARS-CoV-2, zabrinuti smo što su zdravstvene organizacije i vladina tijela rizike sveli na minimum ili ih zanemarili, unatoč pozivima na oprez.

Cjepiva protiv drugih koronavirusa nikada nisu odobrena za ljude, a podaci prikupljeni u razvoju cjepiva protiv koronavirusa osmišljenih za izazivanje neutralizirajućih antitijela pokazuju da mogu pogoršati bolest COVID-19 pojačanjem ovisnim o antitijelima (ADE) i imunopatologijom Th2, bez obzira na cjepivo platformu i način dostave [9-11]. Poznato je da se pojačavanje bolesti uzrokovano cijepljenjem kod životinja cijepljenih protiv SARS-CoV i MERS-CoV javlja nakon virusnog napada, a pripisuje se imunološkim kompleksima i virusnom hvatanju posredovanom Fc od strane makrofaga, koji pojačavaju aktivaciju T-stanica i upalu.

U ožujku 2020. imunolozi cjepiva i stručnjaci za koronavirus procijenili su rizik od cjepiva protiv SARS-CoV-2 na temelju ispitivanja cjepiva protiv SARS-CoV na životinjskim modelima. Stručna skupina zaključila je da su ADE i imunopatologija stvarna zabrinutost, ali su naveli da je njihov rizik nedovoljan za odgodu kliničkih ispitivanja, iako će biti potrebno kontinuirano praćenje. Iako nema jasnih dokaza o pojavi ADE-a i imunopatologije povezane s cjepivom kod dobrovoljaca cijepljenih cjepivima protiv SARS-CoV-2, dosadašnja sigurnosna ispitivanja nisu posebno riješila ove ozbiljne štetne učinke (SAE). S obzirom na to da praćenje dobrovoljaca nije prešlo 2-3,5 mjeseca nakon druge doze, malo je vjerojatno da bi se takav SAE primijetio. Unatoč 92 pogreške u izvještavanju, ne može se zanemariti da se čak i uzimajući u obzir broj primijenjenih cjepiva, prema američkom sustavu izvješćivanja o štetnim učincima cjepiva (VAERS), broj smrtnih slučajeva na milijun primijenjenih doza cjepiva povećao više od 10 puta. Vjerujemo da postoji hitna potreba za otvorenim znanstvenim dijalogom o sigurnosti cjepiva u kontekstu opsežne imunizacije. U ovom radu opisujemo neke od rizika masovnog cijepljenja u kontekstu kriterija za isključenje ispitivanja faze 3 i raspravljamo o SAE prijavljenim u nacionalnim i regionalnim sustavima registracije štetnih učinaka. Ističemo pitanja na koja nema odgovora i skrećemo pozornost na potrebu opreznijeg pristupa masovnom cijepljenju.

Kriteriji isključenja iz faze 3 ispitivanja SARS-CoV-2

Uz nekoliko iznimaka, ispitivanja cjepiva protiv SARS-CoV-2 isključila su starije osobe, što je onemogućilo identifikaciju pojave koja nastaje poslije cijepljenja, eozinofilije i pojačane upale u starijih osoba. Studije cjepiva protiv SARS-CoV pokazale su da su cijepljeni stariji miševi u posebno visokom riziku od imunopatologije opasne po život Th2. Unatoč tim dokazima i iznimno ograničenim podacima o sigurnosti i djelotvornosti cjepiva protiv SARS-CoV-2 kod starijih osoba, kampanje masovnog cijepljenja od početka su se usredotočile na ovu dobnu skupinu. Većina ispitivanja također je isključila trudnice i dojilje, kao i one s kroničnim i ozbiljnim stanjima kao što su tuberkuloza, hepatitis C, autoimunost, koagulopatije, rak i suzbijanje imuniteta, iako se ovim primateljima cjepivo sada nudi pod premisa sigurnosti.

Drugi kriterij za isključenje iz gotovo svih ispitivanja bilo je prethodno izlaganje SARS-CoV-2. To je nesretan slučaj, jer je uskraćena mogućnost dobivanja iznimno relevantnih informacija o ADV-u nakon cijepljenja kod ljudi koji već imaju antitijela na SARS-Cov-2. Koliko znamo, ADE se ne prati sustavno za bilo koju dobnu ili zdravstvenu skupinu kojoj se trenutno daje cjepivo. Štoviše, unatoč značajnom udjelu populacije koji već ima antitijela, testovi za određivanje statusa protutijela na SARS-CoV-2 prije primjene cjepiva ne provode se rutinski.

Hoće li ozbiljni štetni učinci cjepiva protiv SARS-CoV-2 ostati nezapaženi?

COVID-19 obuhvaća širok klinički spektar, u rasponu od vrlo blage do teške plućne patologije i smrtonosne multi-organske bolesti s upalnom, kardiovaskularnom i koagulabilnom disregulacijom. U tom smislu, slučajevi ADE-a ili imunopatologije povezani s cjepivom klinički se ne bi razlikovali od teškog COVIDA-19 [25]. Nadalje, čak i u odsutnosti virusa SARS-CoV-2, samo glikoprotein šiljak uzrokuje endotelna oštećenja i hipertenziju in vitro i in vivo u sirijskih hrčaka snižavanjem regulacije enzima 2 koji pretvara angiotenzin 2 (ACE2) i narušava mitohondrijsku funkciju. Iako ove nalaze treba potvrditi kod ljudi, implikacije ovog nalaza su zapanjujuće, jer se sva cjepiva odobrena za hitnu uporabu temelje na isporuci ili indukciji sinteze glikoproteina šiljka. U slučaju cjepiva na bazi mRNK i cjepiva vektora adenovirusa, niti jedno istraživanje nije ispitalo trajanje proizvodnje bjelančevine šiljka kod ljudi nakon cijepljenja. Prema načelu upozorenja, mjerodavno je uzeti u obzir da bi sinteza bjelančevine šiljka izazvana cjepivom mogla uzrokovati kliničke znakove teškog COVIDA-19, a pogrešno se računati kao novi slučajevi infekcije SARS-CoV-2. Ako je tako, pravi štetni učinci trenutne globalne strategije cijepljenja možda se nikada neće prepoznati ako studije ne ispitaju posebno ovo pitanje. Već postoje neuzročni dokazi o privremenom ili stalnom povećanju od 138 smrtnih slučajeva od COVIDA-19 nakon cijepljenja u nekim zemljama (slika 1), a u svjetlu patogenosti bjelančevine šiljka, te se smrti moraju detaljno proučiti kako bi se utvrdilo jesu li povezane s cijepljenjem.

Neočekivane nuspojave na cjepiva protiv SARS-CoV-2

Sljedeće kritično pitanje koje treba uzeti u obzir s obzirom na globalnu veličinu cijepljenja protiv SARS-CoV-2 je autoimunost. SARS-CoV-2 ima brojne imunogene proteine, a svi njegovi imunogeni epitopi osim jednog imaju sličnosti s ljudskim proteinima. Oni mogu djelovati kao izvor antigena, što dovodi do autoimunosti. Istina je da su se isti učinci mogli primijetiti tijekom prirodne infekcije SARS-CoV-2, cijepljenje je namijenjeno većini svjetske populacije, dok se procjenjuje da je samo 10 % svjetske populacije zaraženo SARS-CoV-om-2, prema riječima dr. Michaela Ryana, voditelja hitnih slučajeva Svjetske zdravstvene organizacije. Nismo uspjeli pronaći dokaze da je neko od trenutno odobrenih cjepiva pregledalo i isključilo homologne imunogene epitope kako bi se izbjegla potencijalna autoimunost zbog patogenog punjenja.

Neke su nuspojave, uključujući poremećaje zgrušavanja krvi, već zabilježene kod zdravih i mladih cijepljenih osoba. Ti su slučajevi doveli do obustave ili otkazivanja uporabe adenovirusnih vektoriziranih ChAdOx1-nCov-19 i Janssenovih cjepiva u nekim zemljama. Sada je predloženo da cijepljenje ChAdOx1-nCov-19 može dovesti do imunološke trombotične trombocitopenije (VITT) posredovane protutijelima koja aktiviraju trombocite protiv trombocitnog faktora-4, koji klinički oponaša autoimunu trombocitopeniju izazvanu heparinom. Nažalost, rizik je zanemaren pri odobravanju ovih cjepiva, iako je trombocitopenija uzrokovana adenovirusom poznata već više od desetljeća i dosljedan je događaj s adenovirusnim vektorima [30]. Rizik od VITT -a vjerojatno bi bio veći kod onih koji već imaju rizik od stvaranja krvnih ugrušaka, uključujući žene koje koriste oralne kontraceptive, pa je kliničarima neophodno da u skladu s tim savjetuju svoje pacijente.

Na razini populacije mogu postojati i učinci povezani s cjepivom. SARS-CoV-2 je RNK virus koji se brzo razvija i do sada je proizveo više od 40.000 varijanti [32,33] od kojih neke utječu na antigenu domenu glikoproteina šiljka [34,35]. S obzirom na visoku stopu mutacija, sinteza visokih razina protutijela na SARS-CoV-2-Spike izazvanu cjepivom mogla bi teoretski dovesti do suboptimalnih odgovora na naknadne infekcije drugim varijantama u cijepljenih osoba, fenomen poznat kao „izvorni antigenski grijeh“ ili antigenizam. Nije poznato u kojoj će se mjeri mutacije koje utječu na antigenost SARS-CoV-2 fiksirati tijekom evolucije virusa, ali cjepiva bi vjerojatno mogla djelovati kao selektivne sile koje pokreću varijante s većom infektivnošću ili mogućnosti prijenosa. S obzirom na veliku sličnost između poznatih varijanti SARS-CoV-2, ovaj je scenarij malo vjerojatan [32,34], ali ako bi se buduće varijante više razlikovale u ključnim epitopima, globalna strategija cijepljenja mogla bi pomoći u oblikovanju još opasnijeg virusa. SZO je nedavno na ovaj rizik skrenula pozornost kao otvoreno pismo.

Rasprava

Ovdje navedeni rizici glavna su prepreka nastavku globalnog cijepljenja protiv SARS-CoV-2. Dokazi o sigurnosti svih cjepiva protiv SARS-CoV-2 potrebni su prije nego što se više ljudi izloži 184 riziku od ovih pokusa, jer bi puštanje vakcine kandidata bez vremena za potpuno razumijevanje posljedica na zdravlje moglo dovesti do pogoršanja trenutne globalne krize [41]. Stratifikacija rizika primatelja cjepiva bitna je. Prema britanskoj vladi, osobe mlađe od 60 godina imaju iznimno nizak rizik od smrti od COVID-191 187. Međutim, prema Eudravigillanceu, većina ozbiljnih nuspojava nakon cijepljenja protiv SARS-CoV-2 javlja se u ljudi u dobi od 18 do 64 godine. Posebno zabrinjava planirani raspored cijepljenja za djecu u dobi od 6 godina i više u Sjedinjenim Državama i Velikoj Britaniji. Dr. Anthony Fauci nedavno je predvidio da će se tinejdžeri diljem zemlje cijepiti u jesen, a mlađa djeca početkom 2022. godine, dok Velika Britanija čeka rezultate ispitivanja kako bi započelo cijepljenje 11 milijuna djece mlađe od 18 godina. Nedostaje znanstveno opravdanje za podvrgavanje zdrava djeca na eksperimentalna cjepiva, s obzirom na to da Centri za kontrolu i prevenciju bolesti procjenjuju da imaju stopu preživljavanja od 99,997 % ako su zaraženi SARS-CoV-2. Ne samo da je COVID-19 irelevantan kao prijetnja ovoj dobnoj skupini, već nema pouzdanih dokaza koji podupiru učinkovitost ili djelotvornost cjepiva u ovoj populaciji niti isključuju štetne nuspojave ovih eksperimentalnih cjepiva. U tom smislu, kada liječnici savjetuju pacijente o izbornoj primjeni cijepljenja protiv COVIDA-19, postoji velika potreba za boljim razumijevanjem koristi i rizika primjene, osobito u nedovoljno proučenim skupinama.

Zaključno, u kontekstu hitne autorizacije hitne autorizacije cjepiva protiv SARS-CoV-2 i trenutnih nedostataka u našem razumijevanju njihove sigurnosti, moraju se postaviti sljedeća pitanja:

• Je li poznato mogu li križno reaktivna antitijela iz prethodnih infekcija koronavirusom ili antitijela izazvana cjepivom 206 mogu utjecati na rizik od neželjene patogeneze nakon cijepljenja s COVIDOM-19?
• Je li primateljima cjepiva jasno otkriven specifični rizik od ADE-a, imunopatologije, autoimunosti i ozbiljnih nuspojava radi ispunjavanja standarda medicinske etike razumijevanja pacijenata radi informiranog pristanka? Ako ne, koji su razlozi i kako se to može provesti?
• Koje je objašnjenje za primjenu cjepiva za svakog pojedinca kada rizik od smrti od COVIDA-19 nije jednak za sve dobne skupine i klinička stanja i kada su ispitivanja treće faze isključila starije osobe, djecu i česta specifična stanja?
• Koja su zakonska prava pacijenata ako su oštećeni cjepivom protiv SARS-CoV-2? Tko će pokriti troškove liječenja? Ako bi se zahtjevi rješavali javnim novcem, je li javnost upoznata s time da je proizvođačima cjepiva dodijeljen imunitet, a njihova odgovornost da nadoknade štetu oštećenima cjepivom prenesena je na porezne obveznike?

U kontekstu ovih zabrinutosti, predlažemo zaustavljanje masovnog cijepljenja i otvaranje hitnog pluralističkog, kritičkog i znanstveno utemeljenog dijaloga o cijepljenju protiv SARS-CoV-2 među znanstvenicima, liječnicima, međunarodnim zdravstvenim agencijama, regulatornim tijelima, vladama i cjepivima programeri. Ovo je jedini način da se premosti trenutni jaz između znanstvenih dokaza i politike javnog zdravstva u vezi s cjepivima protiv SARS-CoV-2. Uvjereni smo da čovječanstvo zaslužuje dublje razumijevanje rizika od onoga što se trenutno naziva službenim stajalištem. Otvoreni znanstveni dijalog hitan je i neophodan kako bi se izbjeglo narušavanje povjerenja javnosti u znanost i javno zdravlje te kako bi se osiguralo da SZO i nacionalna zdravstvena tijela štite interese čovječanstva tijekom trenutne pandemije. Vraćanje politike javnog zdravstva na medicinu utemeljenu na dokazima, oslanjajući se na pomnu procjenu relevantnih znanstvenih istraživanja, hitno je. Imperativ je slijediti znanost.

Izjava o sukobu interesa

Autori izjavljuju da je istraživanje provedeno u nedostatku bilo kakvih komercijalnih ili financijskih odnosa koji bi se mogli protumačiti kao potencijalni sukob interesa.