Nobelovac iz Rusije objašnjava kako se rak pojavljuje u zdravim stanicama

Spontano mutirajući ili zaraženi virusom, neki dijelovi ljudske DNK počinju stvarati neobične proteine ​​koji prisiljavaju stanice da se nekontrolirano dijele i tvore zloćudni tumor. Harold Varmus govorio je o tim onkogenim područjima tijekom konferencije NAUKA 0+ na moskovskom Državnom sveučilištu Lomonosov.

Dijelovi ljudske DNK, spontano mutirani ili zaraženi virusom, počinju stvarati neobične proteine ​​koji prisiljavaju stanice da se nekontrolirano dijele i tvore maligni tumor. Harold Varmus, dobitnik Nobelove nagrade za fiziologiju i medicinu, profesor na Sveučilištu Cornell i njujorškom Centru “Geni i rak” jedan od autora ovog otkrića.

Virusi ptičije gripe i rak kod čovjeka

1910. godine Peyton Rous, istraživač iz Instituta Rockefeller, proveo je izvanredan eksperiment kako bi utvrdio prirodu kanceroznog tumora: pilećeg sarkoma. Uzeo je zaražena tkiva iz prsnih mišića peradi, izrezao ih i pomiješao s pijeskom, a zatim ih je provukao kroz fini filter zadržavajući sve osim mikroorganizama. Potom je injektirao ovaj filtrat zdravom piletu iz druge roditeljske linije, koje je obolilo od sarcoma.

Istraživačka skupina s japanskog Imperial Collegea izvela je slične eksperimente neovisno o Rousu. Još jedna potvrda stigla je iz Kopenhagena gdje su istraživači uzrokovali leukemiju kod pilića. Pokazalo se da bi rak mogao uzrokovati virus, kasnije nazvan virusom Rous sarkoma (RSV).

Međutim, ti eksperimenti tada nisu privukli posebnu pažnju jer se smatralo da virus ne može izazvati rak kod ljudi, te da je beskorisno proučavati rak ptica. Otprilike u isto vrijeme postojala je i hipoteza da su geni nositelji nasljednih informacija. No, činjenica da ih posjeduju i virusi, saznali smo trideset godina kasnije. Tada smo se prisjetili iskustava Peytona Rous-a.

Tumori zarazne prirode pronađeni su kod kunića, miševa, mačaka i primata. Prvi virus povezan s karcinomom čovjeka pronađen je šezdesetih godina prošlog stoljeća: virus Epstein-Barr (herpes).

Misterij onkogena

VSR koji je otkrio Rous odnosi se na klasu retrovirusa čiji je genetski aparat omotavan u obliku RNA. Potonje uključuje mnoge ljudske infekcije, uključujući HIV. 1957. američki istraživači Howard Temin i Harry Rubin utvrdili su da VSR tjera jednu običnu stanicu živog organizma da promijeni ponašanje.

Uzimanjem tkiva ptičjeg zametaka, dodali su virus Rous sarkoma i promatrali transformaciju zdravih stanica u stanice karcinoma, koje su se dijelile nekontrolirano i u konačnici stvorile tumor. Zanimljivo je da su “pretvorene” stanice zadržale svoju zloćudnu prirodu. Bilo je dovoljno da malo virusa potpuno izmijeni kontaminiranu stanicu.

1970. Steven Martin, istraživač sa Sveučilišta u Kaliforniji (Berkeley, SAD), uzgojio je mutirani soj VSR koji je utjecao na normalne stanice na temperaturi od 35 °C. Povećanjem temperature razvoj raka se zaustavio na 41 °C, a oboljele stanice su se normalizirale. To je značilo da se u genomu virusa nalazi područje koje je upravo transformiralo stanicu domaćina, te da nema gena koji bi inicirao reprodukciju virusnih čestica. Tako je otkriven prvi onkogen i odgovarajući gen, kasnije nazvan sarc.

Transformacija bitnija od reprodukcije

Onkogen je obično područje DNA koje obavlja važne funkcije u stanici, ali pod određenim okolnostima (koje nisu do kraja rasvijetljene) “gubi razum” i uzrokuje rak. Ti potencijalno neprijateljski geni postoje u svim živim organizmima i virusima. Razlikuju se od “originala” jednom mutacijom: odsutnost ili zamjena aminokiselinskog ostatka.

Genom većine prirodnih sojeva VSR sadrži onkogene i gene koji pokreću reprodukciju virusa, što ga čini jedinstvenim. A kada se virus nađe u tijelu ptice i počne pretvarati zaražene stanice u stanice raka, njegova reproduktivna sposobnost se potiskuje. Svi ostali retrovirusi koji nose onkogen u genomu su neispravni: u početku nemaju gen za replikaciju. Vjerojatno zato što je razmnožavanje manje značajna funkcija u evoluciji od transformacije živih stanica zaraženih u stanice raka.

Virus “krade” korisne gene

1961. Harold Varmus, student engleske književnosti na Harvardu, došao je u Moskvu s prijateljem. U to se vrijeme dizala željezna zavjesa. Dvojica prijatelja bila su smještena u kampusu Državnog sveučilišta Lomonosov u Moskvi (MGU), gdje je održan 5. međunarodni biokemijski kongres.

Došli su na konferenciju američkog istraživača Marshala Nirenberga o dekodiranju genetskog koda i sintezi proteina. Mogućnosti koje su se otvorile u biologiji toliko su impresionirale Harolda Varmusa da se po povratku u Sjedinjene Države upisao Medicinski fakultet na Sveučilišta Columbia i zainteresirao se za genetiku raka.

Harold Varmus i njegove kolege odlučili su testirati hipoteze o prirodi virusnih onkogena, pa su proveli eksperimente s sarkom genom. Njegova mutirana (onkogena) verzija otkrivena je u virusu Rous sarkoma i nazvana je v-src. Završavajući u tijelu životinje, baš poput običnog sarc gena, izlučuje tirozin kinazu koja inicira rast tumora.

Postupno, Harold Varmus dobio je ideju da virusni onkogeni imaju roditeljske gene u DNK životinja. Kad virus utječe na stanicu, on u svoj genom uključuje malo modificirani dio svoje DNK. Tako je otkrivena stanična inačica gena sarc: c-src. Upravo ona igra ulogu onkogena na živi organizam.

Onkogeni pokazuju način borbe protiv raka

Od 20 000 gena u ljudskoj DNK, postoji nekoliko stotina potencijalnih ili već dokazanih onkogena.

Sarc je jedan od najmutiranijih gena kod ljudi. Normalno ispunjavaju uobičajene funkcije: sintezu proteina ili upravljanje različitim molekulama u stanici. Ali u nekom trenutku pokazuju svoju patogenu prirodu i pokreću rast malignih formacija: određene vrste leukemije, neuroblastoma, glioblastoma, B limfocita, melanoma, karcinoma gušterače.

Ostalo je pitanje zašto je tirozin kinaza kodirana onkogenom v-src uzrokovala da stanice postanu kancerogene. 1980. Harold Varmus i njegovi kolege pronašli su odgovor na to pitanje. Otkrili su da ovaj ferment postaje kancerogen zbog razlike u samo nekoliko nukleotida.

Zatim su Harold Varmus i druge znanstvene skupine uključene u istraživanje utvrdile da je isti c-scr onkogen pronađen kod sisavaca u stanicama karcinoma beskičmjenjaka – insekata, crva i spužvi. Pokazalo se da je preživio u prirodnoj selekciji u velikom broju vrsta.

Kad su razumjeli mehanizam djelovanja onkogena i proteina koje sintetiziraju, znanstvenici su došli na ideju da ih blokiraju lijekovima kako bi zaustavili rak. Krajem 1990-ih razvili su tvari koje su selektivno utjecale na stanice raka i neutralizirale tirozin kinazu.

Imatinibum je bio prvi koji je prošao klinička ispitivanja. Usmjeren je protiv fermenta koji izlučuje c-ABL onkogen smješten u devetom ljudskom kromosomu i povezan je s leukemijom. Trenutno se koristi u ciljanoj terapiji. Pacijenti uzimaju ovaj lijek u obliku tableta s malo nuspojava. Nakon dijagnoze i prije ovog otkrića, oboljeli od ove vrste raka su umirali u prosjeku za pet godina. Trenutno imaju normalan životni vijek pod uvjetom da su trajno tretirani.

Slični proizvodi razvijeni su za određene vrste raka dojke, pluća i melanom. Otkriveno je su djelotvorni protiv tumora koji imaju razvijenu otpornost na primarnu terapiju.

Postoji još jedna skupina ciljanih tvari koja ne blokira, ali modificira kancerogeni enzim tako da ga imunološki sustav prepozna. To služi imunološkom sustavu kao signal za uništavanje stanica raka.

Znanostvena borba protiv raka traje više od stoljeća. Trenutno se nekoliko tumora koji se prije smatrali beznadnim može izliječiti zahvaljujući otkriću onkogena. Nije slučajno što su Rous, Nirenberg, Temin i Varmus dobili nekoliko Nobelovih nagrada. Konačna pobjeda je još daleko, ali potpuno dešifriranje ljudskog genoma i smanjenje troškova metoda sekvenciranja omogućavaju nadu u početak nove ere u istraživanju genetike raka.

Izvor: Sputniknews